先锋影音影院 北京大学第三病院乔杰团队在《当然》发表克氏笼统征男性不育机制酌量新后果

　　

10月30日先锋影音影院，北京大学第三病院妇产科乔杰院士/袁鹏副酌量员/闫丽盈西宾/魏瑗西宾团队息争在《当然》（Nature）发表了题为《极端的X染色体若何毁伤男性胎儿生殖细胞发育》（How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells）的酌量著述。

该酌量以导致男性不育最常见的性染色体疾病——克氏笼统征（核型47，XXY）为代表，系统揭示了极端的X染色体导致男性胎儿生殖细胞（Fetal germ cell，FGC）发育相当的分子机制，而且发现了改善该类患者生殖清苦的潜在干扰战略，为其不育症的早期调治提供了表面依据。

论文截图

生殖细胞闲居发育是个体发育及种族养殖的压根。乔杰团队一直骁敢于于生殖细胞发育调控机制酌量，前期责任系统解析了东说念主类生殖细胞从胎儿到成东说念主各阶段的发育特征，建立了不同阶段细胞的转录图谱和表不雅遗传图谱，揭示了生殖细胞闲居发育的调控机制（权衡酌量发表在Cell， 2015; Cell Stem Cell， 2017; Cell Research， 2017; Cell Stem Cell， 2018; Molecular Cell， 2018; Cell Research， 2021），为弘扬不孕不育的病理机制奠定了基础。

克氏笼统征是导致男性不育最常见的遗传学病因之一，发病率约为1/600，其染色体核型为47，XXY，较闲居男性（46，XY）多一条X染色体，主要施展为不育，其生殖细胞在芳华期前就大都丢失，av排名伴跟着曲细精管纤维化等病理篡改。

既往合计克氏笼统征导致的无精子症无法调治，跟着援助生殖本事的发展，此类患者不错通过睾丸显微取精术赢得后代。但是，仍然有近一半的患者无法赢得可用的精子。因此，针对克氏笼统征生殖细胞发育相当的机制酌量有望为该类患者提供新的诊疗战略。

几十年来，对于克氏笼统征的酌量多聚焦在成东说念主阶段（此时生殖细胞仍是大都丢失），主要针对性腺内其他体细胞进行分析，这些体细胞的相当是否与生殖细胞丢失有平直干系，尚无定论。

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基于前期酌量中发现的东说念主类FGC在早期发育经由中存在X染色体再行激活这一裂缝特征，团队建议，克氏笼统征患者胎儿期的生殖细胞可能仍是出现X染色体剂量相当，并可能是其生殖清苦的分子基础。因此，酌量胎儿期的生殖细胞可能是发现发育相当的裂缝，团队对此开展了深化酌量。

酌量明确了克氏笼统征患者的生殖细胞在胎儿阶段就出现发育相当，其FGC大多数（约81%）停留在早期阶段（闲居男性对照中这一比例仅为15%），而FGC总和与闲居男性对照比拟莫得权贵各异，教导克氏笼统征患者的FGC发生了严重的发育圮绝，但此时生殖细胞尚未出现彰着丢失。

团队发现，克氏笼统征患者FGC多能性升高和分化潜能裁汰是导致其发育圮绝的原因，其中极端X染色体起到裂缝作用：克氏笼统征患者FGC中两条X染色体都处于活跃气象，X连锁基因的抒发剂量远高于闲居男性，导致WNT和TGF-β等通路活性上调，细胞周期过度活跃，圮绝其参加有丝离别静止阶段（晚期阶段），最终导致FGC发育圮绝。

此外，克氏笼统征患者FGC中裂缝基因脱手子的甲基化相当也可能是其发育圮绝的原因。DNA甲基化分析耗损还教导，克氏笼统征早期FGC的全基因组（包括印章基因）甲基化水平裁汰，而访佛元件SVA的甲基化水平升高，这些表不雅遗传相当的真谛有待进一步酌量。

除了发育圮绝，克氏笼统征FGC另外一个裂缝相当是移动受损。既往酌量标明，东说念主类FGC在妊娠中晚期需要从睾丸索中心移动到基底部，以进一步分化为精原干细胞，从而变成出死后男性的“生精池”。未能移动至睾丸索基底部的生殖细胞则因无法完身分化而物化。

该酌量发现，睾丸索中的撑抓细胞介导了FGC的移动。但是，在克氏笼统征胎儿中，撑抓细胞的移动智商下落，且与生殖细胞间的互作平缓，最终引起FGC和撑抓细胞向睾丸索基底部的移动受损。克氏笼统征患者FGC发育圮绝和移动受损最终都会导致其出死青年殖细胞数目减少。

团队探索了营救克氏笼统征FGC发育圮绝的战略，耗损裸露，TGF-β阻挠剂不错权贵促进克氏笼统征FGC的分化。这些发现为早期调治克氏笼统征不育症提供了伏击参考。

克氏笼统征患者FGC发育相当机制暗示图

说七说八，本酌量揭示了克氏笼统征患者早在胎儿期就出现生殖细胞发育相当，并弘扬了其分子机制，建议了改善发育清苦的潜在要津，为该类患者不育症的早期调治提供了伏击的表面基础。

乔杰、袁鹏、闫丽盈、魏瑗为该论文的共同通信作家先锋影音影院，北医三院卢永杰博士后、秦萌博士、贺麒龙博士后、花凌月博士和皆心童博士为共同第一作家。该酌量赢得国度当然科学基金、国度重心研发谋略、中国科协青年东说念主才托举工程以及北京大学第三病院临床队伍设立姿色资助。

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